Ленвима капс. 10 мг №30 (3 блистера) (в пачке)

Описание

• Условия хранения

  Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

• Взаимодействие с другими препаратами

  Влияние других лекарственных препаратов на ленватиниб
  Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP
  Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC(0-inf) и AUC(0-t) ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы в 5-й день) приблизительно на 15%, тогда как Cmax увеличивалась на 19%. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7.8%.
  Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг в 15-й день). AUC(0-inf) и AUC(0-t) снижались примерно на 18%, в то время как Cmax не изменилась. Эффект индукции изофермента CYP3A в отдельности оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после однократного или многократного приема рифампицина. Предсказано, что AUC и Cmax ленватиниба снижаются на 30% и 15%, соответственно, после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования P-гликопротеина. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что индукторы изофермента CYP3A4 увеличивали Cl/F на 30%.
  Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока
  В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов, получающих ленватиниб в дозе до 24 мг 1 раз/сут, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды) не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба.
  Другие химиотерапевтические препараты
  Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из 3 препаратов. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика ленватиниба не подвергалась значительному влиянию сопутствующего эверолимуса.
  Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты
  Субстраты изофермента CYP3A4
  Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологией показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина) не изменялись в присутствии ленватиниба. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика эверолимуса не подвергалась значительному влиянию одновременного приема ленватиниба. Значительного лекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/P-гликопротеина не ожидается.
  Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстрат CYP3A4) или репаглинидом (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными солидными опухолями.
  Субстраты Р-гликопротеина и BCRP
  Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично, не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина.
  Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE и альдегидоксидазы
  Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (MATE2-K). Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы.
  Пероральные контрацептивы
  В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

• Состав

  Действующее вещество: ленватиниба мезилат - 12.25 мг, что соответствует содержанию ленватиниба - 10 мг;
  Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; краситель железа оксид красный (E172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

• Побочное действие

  Сводная информация по безопасности
  Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавшим ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.
  ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом)
  Наиболее часто встречавшиеся НР у пациентов с ДРЩЖ и c ПКР в исследовании 205 (>30% случаев), включали диарею (80.6%), артериальную гипертензию (70.1%)*, утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.7%), снижение массы тела (52.6%)*, рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), протеинурию (38.9%)*, стоматит (36.9%)*, головную боль (35.8%)*, дисфонию (35.6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34.1%)*, периферический отек (33.9%) и гиперхолестеринемию (30.6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
  Наиболее важными серьезными НР были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11.3%), тромбоэмболии артерий (3.9%)*, сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровоизлияние (1.6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0.7%)*, PRES/RPLS (0.2%)*, и печеночная недостаточность (0.2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
  Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 63.1% случаев и к полной отмене препарата - в 19.5% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые НР, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
  В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмене - в 18 (29.0%) случаев. Наиболее частыми НР, которые приводили к снижению доз (у 5 и более % пациентов) в группе ленватиниб+эверолимус, являлись диарея (21.0%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%).
  ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом)
  Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев) включали диарею (61.8%), артериальную гипертензию (51.5%), утомляемость (47.1%), гипотиреоз (45.1%), снижение аппетита (42.1%), тошноту (39.6%), стоматит (36.6%), протеинурию (33.0 %), дисфонию (32.8%) и артралгию (32.4%).
  Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (>5% случаев) включали артериальную гипертензию (26.2%), повышение уровня липазы в крови (12.9%), диарею (9.5%), протеинурию (8.0%), повышение уровня амилазы в крови (7.6%), снижение массы тела (7.2%) и утомляемость (5.2%).
  Из 497 пациентов НР приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86.3% и 33.4% пациентов, соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23.7% пациентов, а 2 препаратов - у 12.9% пациентов. Наиболее частыми НР (>1% случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов, были диарея (2.0%), протеинурия (1.8%), сыпь (1.4%), инфаркт миокарда (1.4%) и острый инфаркт миокарда (1.0%). НР, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (>1% случаев), были протеинурия (1.8%), инфаркт миокарда (1.4%) и диарея (1.0%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
  Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов из-за НР произошло у 80.1% пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75.3%, а прием 2 препаратов - у 38.6% пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68.4% пациентов. Наиболее частыми НР (>5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25.6%), артериальная гипертензия (16.1%), протеинурия (13.7%), утомляемость (13.1%), снижение аппетита (10.9%), синдром ЛПЭ (10.7%), тошнота (9.7%), астения (6.6%), стоматит (6.2%), повышение уровня липазы в крови (5.6%) и рвота (5.6%).
  ГЦР
  Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев), включали артериальную гипертензию (44.0%), диарею (38.1%), снижение аппетита (34.9%), утомляемость (30.6%) и снижение массы тела (30.4%).
  Наиболее важными серьезными НР были печеночная недостаточность (2.8%), печеночная энцефалопатия (4.6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1.4%), внутримозговое кровоизлияние (0.6%), тромбоэмболии артерий (2.0%), включая инфаркт миокарда (0.8%), церебральный инфаркт (0.4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0.4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1.4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8.7% на ленватинибе), чем при других типах опухолей (1.4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.
  Среди 496 пациентов с гепатоцеллюлярным раком НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 62.3% случаев и к полной его отмене - в 20.2% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы (у 5 и более% пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми НР, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.
  РЭ
  Наиболее часто встречавшиеся НР (>20% случаев), включали артериальную гипертензию (63%), диарею (57%), гипотиреоз (56%), тошноту (51%), снижение аппетита (47%), рвоту (39%), утомляемость (38%), снижение массы тела (35%), артралгию (33%), протеинурию (29%), запор (27%), головную боль (27%), инфекцию мочевыводящих путей (27%), дисфонию (25%), боли в животе (23%), астению (23%), синдром ЛПЭ (23%), стоматит (23%) и гипомагниемию (20%).
  Наиболее частыми (>5% случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) НР были артериальная гипертензия (37.2%), снижение веса (9.1%), диарея (8.1%), повышение уровня липазы в крови (7.7%), снижение аппетита (6.4%), астения (6%), утомляемость (6%), гипокалиемия (5.7%), гипонатриемия (5.3%) и протеинурия (5.1%).
  Отмена ленватиниба из-за НР произошла у 30.6% пациентов, 2 препаратов - 15.3% пациентов.
  Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1.9%), диарея (1.3%), астения (1.3%), снижение аппетита (1.3%), протеинурия (1.3%) и снижение массы тела (1.1%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
  Прерывание приема ленватиниба из-за НР произошло у 63.2% пациентов, 2 препаратов - у 34.3% пациентов.
  Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12.6%), диарея (11.5%), протеинурия (7.2%), рвота (7%), утомляемость (5.7%), снижение аппетита (5.7%), тошнота (4.9%), повышение уровня АЛТ (3.4%), астения (3.2%), снижение массы тела (2.8%), инфекции мочевыводящих путей (2.6%), повышение уровня АСТ (2.5%), боль в животе (2.5%), повышение уровня липазы в крови (2.3%), головная боль (2.1%), артралгия (1.9%), гипотиреоз (1.9%), стоматит (1.9%), обезвоживание (1.7%), повышение креатинина в крови (1.7%) ), повышение уровня амилазы (1.5%), гипертермия (1.5%), повышение билирубина в крови (1.3%), периферические отеки (1.3%), холецистит (1.1%) и пневмония (11%).
  Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема 2 препаратов, были диарея (4.7%), повышение уровня АЛТ (2.1%), утомляемость (1.9%), астения (1.7%), повышение уровня АСТ (1.7%), рвота (1.7%), повышение уровня липазы (1.7%), инфекция мочевыводящих путей (1.5%), снижение массы тела (1.3%), артериальная гипертензия (1.3%), тошнота (1.3%), холецистит (1.1%) и повышение креатинина в крови (1.1%).
  Снижение дозы ленватиниба из-за НР произошло у 67.0% пациентов. Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16.2%), диарея (12.5%), синдром ЛПЭ (9.1%), утомляемость (8.7%), протеинурия (7.7%), снижение аппетита (6.6%), тошнота (5.5%), астения (5.1%), снижение массы тела (5.1%), артралгия (4.3%), стоматит (3.4%), рвота (3.4%), снижение количества тромбоцитов (2.5%), боль в животе (1.5%), повышение уровня АЛТ (1.5%), тромбоцитопения (1.5%), повышение липазы (1.3%) и головная боль (1.1%).
  Табличное резюме нежелательных реакций
  В таблице 3 приведены НР, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР) и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.
  Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
  В пределах каждой категории частоты НР представлены в порядке снижения степени тяжести.
  
  Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом
  

  Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA)	Монотерапия (ДРЩЖ и ГЦР)/ комбинация с эверолимусом (ПКР)	Комбинация с пембролизумабом (ПКР и РЭ)
  Инфекции и инвазии
  Очень часто	Инфекции мочевыводящих путей	Инфекции мочевыводящих путей
  Нечасто	Перинеальный абсцесс
  Со стороны крови и лимфатической системы
  Очень часто	Тромбоцитопения Лейкопения Нейтропения	Тромбоцитопения Нейтропения
  Часто	Лимфопения	Лейкопения Лимфопения
  Нечасто	Инфаркт селезенки
  Со стороны эндокринной системы
  Очень часто	Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови	Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови
  Нарушения метаболизма и питания
  Очень часто	Гипокальциемия Гиперхолестеринемия, Гипокалиемия Снижение массы тела Снижение аппетита	Гипокалиемия Гиперхолестеринемия, Гипомагниемия Снижение массы тела Снижение аппетита
  Часто	Обезвоживание Гипомагниемия	Обезвоживание Гипокальциемия
  Психические нарушения
  Очень часто	Бессонница	Бессонница
  Со стороны нервной системы
  Очень часто	Головокружение Головная боль Дисгевзия	Головокружение Головная боль Дисгевзия
  Часто	Острое нарушение мозгового кровообращения
  Нечасто	Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Транзиторная ишемическая атака	Синдром обратимой задней энцефалопатии Острое нарушение мозгового кровообращения Монопарез Транзиторная ишемическая атака
  Со стороны сердца
  Часто	Инфаркт миокарда, Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса	Инфаркт миокарда, Удлинение интервала QT на ЭКГ
  Нечасто		Сердечная недостаточность Снижение фракции выброса
  Cо стороны сосудов
  Очень часто	Кровотечение Артериальная гипертензия, Артериальная гипотензия	Кровотечение Артериальная гипертензия
  Часто		Артериальная гипотензия
  Частота неизвестна	Аневризмы и расслоение артерий	Аневризмы и расслоение артерий
  Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
  Очень часто	Дисфония	Дисфония
  Часто	Тромбоэмболия легочной артерии	Тромбоэмболия легочной артерии
  Нечасто	Пневмоторакс	Пневмоторакс
  Со стороны ЖКТ
  Очень часто	Диарея Боль в животе Рвота Тошнота Воспаление полости рта Боль в полости рта Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта	Диарея Боль в животе Рвота Тошнота Воспаление полости рта Боль в полости рта Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта Повышение активности липазы Повышение активности амилазы
  Часто	Фистула прямой кишки Метеоризм Повышение активности липазы Повышение активности амилазы	Панкреатит Метеоризм
  Нечасто	Панкреатит	Фистула прямой кишки
  Со стороны печени и желчевыводящих путей
  Очень часто	Повышение концентрации билирубина в крови Гипоальбуминемия Повышение активности АЛТ Повышение активности АСТ	Гипоальбуминемия Повышение активности АЛТ Повышение активности АСТ Повышение активности ЩФ
  Часто	Печеночная недостаточность Печеночная энцефалопатия Повышение активности ЩФ Нарушение функции печени Повышение активности ГГТ Холецистит	Холецистит Нарушение функции печени Повышение концентрации билирубина в крови Повышение активности ГГТ
  Нечасто	Повреждение клеток печени/гепатит	Печеночная недостаточность Печеночная энцефалопатия Повреждение клеток печени/гепатит
  Со стороны кожи и подкожных тканей
  Очень часто	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Алопеция	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь
  Часто	Гиперкератоз	Алопеция Гиперкератоз
  Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
  Очень часто	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль
  Нечасто	Остеонекроз челюсти
  Со стороны почек и мочевыводящих путей
  Очень часто	Протеинурия	Протеинурия Повышение концентрации креатинина в крови
  Часто	Эпизоды почечной недостаточности Нарушение функции почек Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови	Эпизоды почечной недостаточности Повышение концентрации мочевины в крови
  Нечасто	Нефротический синдром	Нарушение функции почек Нефротический синдром
  Общие нарушения и реакции в месте введения
  Очень часто	Утомляемость Астения Периферический отек	Утомляемость Астения Периферический отек
  Часто	Чувство дискомфорта	Чувство дискомфорта
  Нечасто	Нарушение заживления ран	Не гастроинтестинальная фистула Нарушение заживления ран
  Частота неизвестна	Не гастроинтестинальная фистула

• Передозировка

  Симптомы: сообщалось о передозировке препарата Ленвима®, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением НР, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о НР. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу препарата Ленвима® 120 мг.
  Лечение: специфический антидот при передозировке препаратом Ленвима® отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата Ленвима® и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

• Способ применения и дозы

  Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.
  Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").
  Способы введения и применения
  Препарат Ленвима® предназначен для приема внутрь.
  Капсулы следует принимать 1 раз/сут, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.
  Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.
  Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не следует смешивать более одного препарата в стакане одновременно.
  Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.
  Режим дозирования
  В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 ч, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.
  Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.
  Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)
  Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (2 капсулы 10 мг и 1 капсула 4 мг) 1 раз/сут. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии").
  Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)
  Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (2 капсулы 4 мг) 1 раз/сут для пациентов с массой тела <60 кг и 12 мг (3 капсулы 4 мг) 1 раз/сут для пациентов с массой тела ≥60 кг. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии").
  Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)
  Ленвима в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии 1-й линии
  Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (2 капсулы 10 мг) 1 раз/сут в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.
  Ленвима в комбинации с эверолимусом в качестве терапии 2-й линии
  Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (1 капсула 10 мг и 2 капсулы 4 мг) 1 раз/сут в комбинации с 5 мг эверолимуса 1 раз/сут. Суточные дозы ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.
  Рак эндометрия (РЭ)
  Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (2 капсулы 10 мг) 1 раз/сут в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. пункт "Коррекция дозы во время терапии"). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.
  Коррекция дозы во время терапии
  Для управления нежелательными реакциями (НР) может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии ленватинибом (см. раздел "Особые указания"). Реакции от легкой до умеренной степени тяжести (1 и 2 степени), как правило, не требуют приостановки терапии ленватинибом, за исключением случаев, когда пациент не переносит их, несмотря на эффективность терапии.
  Тяжелые (степень 3) или непереносимые НР требуют приостановки терапии ленватинибом до улучшения реакции до степени от 0 до -1 или до исходного уровня.
  Общие рекомендации по коррекции дозы для управления НР, ассоциированными с ленватинибом представлены в таблице 1. Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 2.
  При применении ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения ПКР или рака эндометрия (РЭ), приостанавливают лечение одним или обоими препаратами, либо снижают дозу ленватиниба в зависимости от ситуации. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Отмена пембролизумаба проводится в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.
  В случае возникновения НР, ассоциированных с эверолимусом, при лечении ПКР, лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).
  В случае возникновения НР, ассоциированных как с ленватинибом, так и с эверолимусом, следует уменьшить дозу ленватиниба (см. Таблицу 1) перед уменьшением дозы эверолимуса.
  В случае возникновения жизнеугрожающих реакций (4-й степени тяжести, за исключением лабораторных отклонений, признанных не опасными для жизни) все препараты следует отменить.
  При установлении степени тяжести НР следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteriafor Adverse Events (CTCAE)).
  
  Таблица 1. Коррекция дозы при нежелательных реакциях
  

  Нежелательная реакция	Степень тяжести по CTCAE	Действие	Снижение дозы и возобновление приема ленватиниба
  Артериальная гипертензия	Степень 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию)	Прервать	При улучшении до Степени 0,1 или 2 см. Таблицу 4 в разделе "Особые указания"
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Протеинурия	> 2 г/24 ч	Прервать	При улучшении до менее 2 г/24 ч
  Нефротический синдром		Отменить	Не возобновлять
  Нарушение функции почек или почечная недостаточность	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Сердечная недостаточность	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии	Любая	Прервать	Рассмотреть возможность возобновления в сниженной дозе при улучшении до Степени 0-1
  Гепатотоксичность	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 01 или первоначального уровня
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Тромбоэмболия артерий	Любая	Отменить	Не возобновлять
  Кровотечение и тромбоцитопения	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 0-1
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Гастроинтестинальная перфорация или фистула	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
  	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Не гастроинтестинальная фистула	Степень 4	Отменить	Не возобновлять
  Удлинение интервала QT	>500 мс	Прервать	При улучшении до <480 мс или первоначального уровня
  Диарея	Степень 3	Прервать	При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
  	Степень 4 (несмотря на проведение лекарственной терапии)	Отменить	Не возобновлять

  
  
  Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы ленватиниба при возникновении нежелательных реакций
  

  Показание	1-e снижение дозы до:	2-е снижение дозы до:	3-е снижение дозы до:
  ДРЩЖ	20 мг 1 раз/сут	14 мг 1 раз/сут	10 мг 1 раз/сут
  ПКР	14 мг 1 раз/сут	10 мг 1 раз/сут	8 мг 1 раз/сут
  РЭ	14 мг 1 раз/сут	10 мг 1 раз/сут	8 мг 1 раз/сут
  ГЦР
  масса тела 60 кг и более	8 мг 1 раз/сут	4 мг 1 раз/сут	4 мг через день
  масса тела менее 60 кг	4 мг 1 раз/сут	4 мг через день	Отменить

  
  Особые группы пациентов
  Информация по клиническому опыту применения ленватиниба в комбинации с пембролизумабом представлена в разделе "Побочное действие".
  Данные по применению ленватиниба в комбинации с эверолимусом у большинства особых групп пациентов отсутствуют.
  Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже) должны начинать лечение с полной рекомендуемой дозы, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
  Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь худшую переносимость ленватиниба (см. раздел "Побочное действие"). После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
  Пациенты с артериальной гипертензией
  Достаточный контроль АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг показателей АД (см. раздел "Особые указания" и "Побочное действие").
  Пациенты с печеночной недостаточностью
  ДРЩЖ, ПКР и РЭ
  Данные о применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.
  У пациентов с легкой или средней (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
  Рекомендованная начальная доза ленватиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) составляет:
  ДРЩЖ - 14 мг 1 раз/сут;
  ПКР - 10 мг 1 раз/сут;
  РЭ - 10 мг 1 раз/сут.
  Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости.
  Комбинированное лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должно применяться только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Побочное действие"). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции печени. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции печени.
  ГЦР
  У пациентов с ГЦР и легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
  Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с ГЦР и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль общей переносимости (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").
  Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) и не рекомендуется для таких пациентов.
  Пациенты с почечной недостаточностью
  ДРЩЖ, ПКР и РЭ
  У пациентов с легкой (КК 60-89 мл/мин) или средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.
  У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет:
  ДРЩЖ - 14 мг 1 раз/сут;
  ПКР - 10 мг 1 раз/сут;
  РЭ - 10 мг 1 раз/сут.
  Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились, в связи с чем, применение ленватиниба у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции почек. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции почек.
  ГЦР
  У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.
  Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦР, имеющим тяжелую почечную недостаточность.
  Пациенты пожилого возраста
  Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов 75 лет и старше ограничены (см. раздел "Побочное действие").
  Расовая принадлежность
  Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены (см. раздел "Побочное действие").
  Состояние пациента
  Пациенты со статусом общего состояния по шкале ECOG (восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследования 205/ПКР.
  Пациенты со статусом общего состояния по шкале Карновского <70 были исключены из исследования 307/ПКР. Оценка пользы и риска у этих пациентов не проводилась.
  Пациенты с массой тела менее 60 кг
  ДРЩЖ, ПКР и РЭ
  Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с ПКР и РЭ с массой тела менее 60 кг ограничены (см. раздел "Побочное действие").
  ГЦР
  Экспозиция ленватиниба при ГЦР в исследовании REFLECT была сопоставима у пациентов с массой тела менее 60 кг, получавших начальную дозу 8 мг, и пациентов с массой тела 60 кг и более, получавших начальную дозу 12 мг. (см. раздел "Фармакокинетика").
  Пациенты с ГЦР массой тела менее 60 кг, кроме имеющих среднюю или тяжелую степень печеночной недостаточности, либо тяжелую степень почечной недостаточности, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (2 капсулы по 4 мг), после чего доза может быть скорректирована на основании индивидуальной переносимости.
  Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью).
  Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью) независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.
  Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.
  Дети
  Препарат Ленвима не следует применять у детей младше 2 лет в связи с наличием проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность препарата Ленвима у детей в возрасте от 2 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

• Противопоказания

  
  - повышенная чувствительность к ленватинибу или другим компонентам препарата;
  - беременность;
  - период грудного вскармливания;
  - возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

• Меры предосторожности

  С осторожностью: артериальная гипертензия; факторы риска аневризм/аневризмы в анамнезе; нарушение функции печени и почек тяжелой степени тяжести; случаи артериальных тромбоэмболий у пациентов за полгода перед началом терапии ленватинибом; факторы, влияющие на удлинение интервала QT; пожилой возраст ≥75 лет; хроническая сердечная недостаточность NYHA класс II и выше; нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда; аритмии с нестабильной гемодинамикой; инсульт за полгода перед началом терапии ленватинибом.

• Особые указания

  Артериальная гипертензия
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел "Побочное действие"). Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости во временной приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты.
  Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. По необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 4.
  Таблица 4. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии
  

  Уровень артериального давления (АД)	Рекомендуемые мероприятия
  Систолическое АД ≥140 <160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 <100 мм рт.ст.	Продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает ИЛИ Продолжить прием ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного препарата, либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД
  Систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии	1. Приостановить прием ленватиниба 2. При снижении систолического АД ≤150 мм рт.ст. и диастолического АД ≤95 мм рт.ст. и при получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 ч, возобновить прием ленватиниба в уменьшенной дозе (см. раздел "Режим дозирования")
  Угрожающие жизни осложнения (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз)	Пациент нуждается в неотложной медицинской помощи. Прекратить прием ленватиниба, начать соответствующее лечение

  
  Протеинурия
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения коррекция дозы или полная отмена ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования"). При возникновении нефротического синдрома прием ленватиниба необходимо отменить.
  Гепатотоксическое действие
  У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших ленватиниб, наиболее частыми НР со стороны печени являлись повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови (см. раздел "Побочное действие"). Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.
  НР со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с ГЦР, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с ДРЩЖ и ПКР (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания.
  Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, в течение первых 2 месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").
  У пациентов с любой степенью печеночной недостаточности необходимо тщательно контролировать наличие побочных реакций, связанных с функцией печени. Для пациентов с ДРЩЖ и ПКР с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует скорректировать начальную дозу ленватиниба. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью). Ленватиниб не изучался у пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью), поэтому, использование препарата в данной группе не рекомендуется.
  Нарушение функции почек, почечная недостаточность
  У пациентов с функцией почек <60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая летальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3 или 4 степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования"), и также тщательный мониторинг во время лечения. Клинический опыт применения ленватиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Первичными идентифицированными факторами риска являлись имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт (см. подраздел "Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание" данного раздела). Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на РААС, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел раздел "Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования").
  Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание
  Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4 степени, несмотря на проводимую терапию (см. раздел "Режим дозирования").
  Токсические проявления со стороны ЖКТ (включая диарею, тошноту и рвоту) должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как гипокалиемия и гиперкалиемия, следует тщательно контролировать функцию почек и уровень электролитов (см. подраздел "Нарушение функции почек, почечная недостаточность" данного раздела).
  Сердечная дисфункция
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел "Режим дозирования").
  Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)
  У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1%, см. раздел "Побочное действие"). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. подраздел "Артериальная гипертензия" данного раздела). У пациентов с симптомами и клиническими признаками PRES может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").
  Артериальные тромбоэмболии
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда (см. раздел "Побочное действие"). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию ленватинибом следует отменить (см. раздел "Режим дозирования").
  Женщины с детородным потенциалом
  Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения (см. раздел "Беременность и лактация"). На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии артерий при одновременном приеме с пероральными контрацептивами.
  Кровотечения и тромбоцитопения
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений (см. раздел "Побочное действие").
  Сообщалось о серьезных кровотечениях, связанных с опухолью, включая смертельные случаи у пациентов, получавших ленватиниб, а также о кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией.
  Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения или тромбоцитопении может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").
  Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация
  У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования").
  Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных
  Пациенты могут подвергаться повышенному риску образования фистул при терапии ленватинибом. Случаи образования или увеличения фистул, затрагивающих области тела, помимо желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (например, трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых органах). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие хирургические вмешательства и лучевая терапия могут быть факторами риска. Не следует начинать терапию ленватинибом у пациентов с фистулами, чтобы избежать ухудшения. Следует прекратить прием препарата у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4 степени тяжести (см. раздел "Режим дозирования"). Информация о прерывании лечения или снижения дозы для управления такими нежелательными явлениями ограничена, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран, как и другие препараты этого класса.
  Удлинение интервала QT
  Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Побочное действие"). Медиана времени до возникновения удлинения интервала QTc составляла 16.1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31.1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации. Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов IА и III. В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием ленватиниба должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTc до первоначального уровня или не более 480 мс прием ленватиниба может быть возобновлен в сниженной дозе (см. раздел "Режим дозирования").
  Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем 1 раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию следует прервать или скорректировать дозу ленватиниба по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии.
  Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/Дисфункция щитовидной железы
  Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. раздел "Побочное действие").
  У пациентов, получавших ленватиниб в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел "Побочное действие").
  Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.
  Осложнения заживления ран
  Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема ленватиниба. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен.
  Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке заживления ран.
  Остеонекроз челюсти
  Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении ленватиниба (см. раздел "Побочное действие"). Инвазивные стоматологические процедуры являются подтвержденным фактором риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом применения ленватиниба рекомендуется рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения. Пациентам следует рекомендовать периодические стоматологические осмотры и процедуры по гигиене полости рта во время применения ленватиниба. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время терапии ленватинибом. Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба пациентам, получающим препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты и деносумаб.
  Особые группы пациентов
  Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы (см. раздел "Побочное действие").
  Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития дополнительной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.
  Пациенты с низким статусом по шкале ECOG
  Пациенты со статусом по шкале ECOG (восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследований ПКР и ГЦР. Пациенты со статусом по шкале ECOG 3 и выше были исключены из исследований ДРЩЖ. Соотношение риск-польза у данной группы пациентов не изучалось.
  Применение при печеночной недостаточности
  См. подраздел "Особые группы пациентов" разделов "Режим дозирования" и "Фармакокинетика".
  Применение при почечной недостаточности
  См. подраздел "Особые группы пациентов" разделов "Режим дозирования" и "Фармакокинетика".
  Применение у лиц пожилого возраста
  Данные у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничены. Ленватиниб следует использовать с осторожностью у таких пациентов, учитывая его сниженную переносимость (см. разделы "Режим дозирования" и "Побочное действие").
  Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
  Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

• Применение при беременности и в период лактации

  Женщины с детородным потенциалом
  Женщинам с детородным потенциалом следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.
  Беременность
  Данных о применении ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для человека. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента.
  Ленватиниб не следует применять во время беременности.
  Период грудного вскармливания
  Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком у женщин. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб не следует применять при грудном вскармливании.
  Фертильность
  Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.
  Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0.6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

• Показания к применению

  Дифференцированный рак щитовидной железы
  - в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом.
  Гепатоцеллюлярный рак
  - в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии.
  Почечно-клеточный рак
  - в комбинации с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком; в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.
  Рак эндометрия
  -в комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

• Фармакологическое действие

  Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.
  Механизм действия
  Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.
  Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.
  Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.
  В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-1 антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.
  Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов второго типа (VEGFR2) клеток эндотелия сосудов. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.
  Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.
  Клиническая эффективность
  Дифференцированный рак щитовидной железы, рефрактерный к радиоактивному йоду (ДРЩЖ)
  Исследование SELECT - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым рентгенографически подтвержденным прогрессированием заболевания в течение 12-13 месяцев до включения в исследование.
  Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).
  Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в ОВ в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако, исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.
  Исследование Фазы II - подтверждение дозы
  Доступны дополнительные данные по эффективности и безопасности из многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования Фазы II (исследование 211) не меньшей эффективности с участием 152 пациентов, разработанного для определения того, может ли начальная доза 18 мг по сравнению с 24 мг ленватиниба 1 раз/сут обеспечить аналогичную эффективность, основанную на ЧОО, согласно оценке исследователя (по RECIST 1.1), и улучшенный профиль безопасности на 24-й неделе.
  Первичная конечная точка безопасности продемонстрировала, что частота возникновения нежелательных реакций 3 степени тяжести или выше, вызванных терапией на 24-й неделе была сопоставима в группах лечения 24 мг и 18 мг.
  В целом данные по эффективности показывают, что начальная доза 18 мг не является подходящей альтернативой одобренной начальной дозе 24 мг.
  Почечно-клеточный рак (ПКР)
  Терапия 1-й линии у пациентов с ПКР (в комбинации с пембролизумабом)
  Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в Исследовании 307 (CLEAR) многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 1069 пациентов с прогрессирующим ПКР в условиях терапии первой линии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии рецептора PD-L1 опухоли.
  Первичным критерием оценки эффективности была ВБП на основании RECIST 1.1 согласно IRC. Основные вторичные критерии оценки эффективности включали ОВ и ЧОО. Медианная продолжительность лечения для группы ленватиниб+пембролизумаб составила 17.0 месяца. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с терапией сунитинибом.
  Терапия 2-й линии у пациентов с ПКР (в комбинации с эверолимусом)
  Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 205 было проведено для определения безопасности и эффективности применения ленватиниба отдельно или в комбинации с эверолимусом у участников с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР. Исследование состояло из части фазы определения дозы 1b и части фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба+5 мг эверолимуса. В часть фазы 2 было включено в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР после 1 предшествующей анти-VEGFтаргетной терапии.
  Первичным критерием эффективности, основанным на оценке ответа опухоли исследователем, была ВБП группы ленватиниб+эверолимус по сравнению с группой эверолимуса и группы ленватиниба по сравнению с группой эверолимуса. Другие показатели эффективности включали ОВ и ЧОО по оценке исследователя. Оценку опухоли проводили в соответствии с RECIST 1.1.
  Группа ленватиниб+эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. В группе ленватиниба также отмечалось улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Общая выживаемость была выше в группе ленватиниб+эверолимус. Это исследование не обладало статистической мощностью для анализа ОВ.
  Лечебный эффект комбинации препаратов в отношении ВБП и ЧОО был также подтвержден апостериорным ретроспективным независимым обзором результатов сканирования в слепом режиме. Группа ленватиниб+эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Результаты по показателю ЧОО соответствовали оценкам исследователей: 35.3% в группе ленватиниб+эверолимус, с одним полным ответом и 17 частичными ответами; ни у одного пациента не возникало объективного ответа в группе эверолимуса в пользу группы ленватиниб+эверолимус.
  Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)
  Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом.
  Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5-6). Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени согласно mRECIST и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.
  Ленватиниб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ.
  На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия ленватинибом привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности - ВБП и ЧОО - по сравнению с сорафенибом. Лечение ленватинибом значительно продлило время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с сорафенибом с медианой ВДП более чем в 2 раза выше, чем у сорафениба. Ретроспективный независимый анализ снимков подтвердил оценку вторичных конечных точек ВБП, ВДП и ЧОО.
  Оценка качества жизни (QoL) у пациентов с ГЦР
  Были использованы 3 анкеты оценки качества жизни: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-HCC18 и EQ-5D-3L.
  По сравнению с пациентами, получавшими ленватиниб, пациенты, получавшие сорафениб, испытывали больший риск более быстрого времени для клинически значимого ухудшения симптомов и функции для области диареи из анкеты EORTC QLQ-C30.
  Рак эндометрия (РЭ)
  Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом Исследовании 309, проводившемся у 827 пациенток с прогрессирующим РЭ, ранее получавших хотя бы одну схему химиотерапии препаратами платины, в т.ч. при проведении неоадъювантной и адъювантной терапии, из которых 411 пациенток получали лечение ленватинибом и пембролизумабом, а в контрольной группе доксорубицином (n=306) или паклитакселом (n=110) по выбору врача-исследователя. Среди 697 пациентов c отсутствием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR), 346 пациентов были рандомизированы в группу ленватиниба в комбинации с пембролизумабом, а 351 пациент - в группу доксорубицина (n=254) или паклитаксела (n=97) по выбору исследователя. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1., подтвержденного независимой централизованной оценкой в слепом режиме (BICR), до развития неприемлемой токсичности или для пембролизумаба - максимум 24 месяца. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией по выбору врача-исследователя по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериям RECIST 1.1. ЧОО в группе комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом составила 30.3% по сравнению с 15.1% при лечении доксорубицином или паклитакселом.
  Удлинение интервала QT
  Однократная доза 32 мг ленватиниба не увеличивала интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследования QT у здоровых добровольцев; однако увеличение интервала QT/QTc было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо.

• Описание товара

  Ленвима капс. 10 мг №30 (3 блистера) (в пачке)

• Срок годности

  Срок годности - 4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

• Форма выпуска

  Капсулы размером №4, с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком "Є" на крышечке и "LENV 10 mg" на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.
  10 шт. - блистеры (3) - пачки картонн